Laboratorul de Neuroștiințe Moleculare

Laboratorul de Neuroștiințe Moleculare este interesat să înțeleagă rolurile răspunsului la deteriorarea ADN (DDR) în neuronii maturi și legăturile sale cu tulburările neurodegenerative (inclusiv Alzheimer și bolile asociate) și îmbătrânirea.
Folosim o varietate de instrumente, inclusiv ecrane CRISPR-Cas9 în neuronii maturi, precum și modele de boală de șoarece.
În timp ce menținerea stabilității genomului este importantă pentru toate celulele și a fost implicată într-o serie de patologii, este esențială pentru neuronul diferențiat terminal care nu are altă modalitate de a-și proteja materialul genetic decât prin reparare. Ca atare, cea mai mare parte a sindroamelor DDR prezintă caracteristici neurologice, iar pierderea reglării căii DDR este unul dintre primele evenimente din creierul îmbătrânit.

În Laboratorul de Neuroștiințe Moleculare suntem interesați să înțelegem mecanismele prin care neuronii se confruntă cu stresurile genotoxice endogene, contribuția lor la progresia neurodegenerării și îmbătrânirii, și cum să valorificați aceste cunoștințe pentru a informa cu privire la nodurile cheie care pot fi vizate pentru a conferi protecție.

Boala Huntington

Scleroza laterală amiotrofică

Ataxie telangiectazie

Boala Parkinson

I. Determining the DNA damage network that drives repeat expansion in Huntington’s Disease

Boala Huntington (BH) este o boală fatală autosomală dominiantă, cauzată de expansiunea instabilă a repetării tripletei nucleotide CAG în regiunea de codare a genei HTT. În prezent, nu există tratament care să încetinească sau să oprească declanșarea sau progresia bolii, existând așadar o nevoie neadresată ce poate fi rezolvată doar prin cercetare pentru dezvoltarea unor noi terapii. Studii populaționale mari asupra BH (GWAS) au descoperit recent că expansiunea repetărilor este alterată puternic de două module distincte de deteriorare și reparare a ADN-ului (DDR), FAN1 și „mismatch repair” (MMR). În timp ce conexiunea distinctă dintre membrii FAN1 și MLH1/MSH3 ai MMR este analizată de noi și de alții, emitem ipoteza că expansiunea repetării este condusă de o rețea de interacțiune mai largă, care are FAN1 ca nod central, și pe care ne propunem să o descoperim.
Cercetarea actuală se bazează pe implementarea cu succes a unei strategii de screening CRISPR-CAS9 de mare putere și pe utilizarea celor mai bune sisteme celulare pentru astfel de studii. Bazându-ne pe aceste principii, ne propunem să:

îmbunătățim în continuare seturile de instrumente celulare disponibile pentru investigație și să le folosim pentru a extinde înțelegerea asupra rolului FAN1 în controlul expansiunilor CAG în BH.
scanăm modulatorii expansiunii repetării CAG pentru modificatori FAN1 identificați la punctul (1) precum si generarea unei amprente mutațională a acestora. Vom valida ortogonal impactul acestora asupra expansiunii sau contracției repetării în linii celulare pluripotente induse, derivate de la pacienții cu BH și în neuroni corticali derivați.

Poziționarea FAN1 în rețeaua genelor receptive la repararea daunelor ADN, care pot regla pozitiv sau negativ expansiunea repetării în BH, are o importanță enormă pentru conceperea de noi intervenții pentru uz diagnostic și terapeutic, cât și pentru reutilizarea medicamentelor existente.

Contractul de finanțare nr.760114/23.05.2023, cod CF 66/14.11.2022.