Proiecte de cercetare

Boala Huntington (BH) este o boală fatală autosomală dominiantă, cauzată de expansiunea instabilă a repetării tripletei nucleotide CAG în regiunea de codare a genei HTT. În prezent, nu există tratament care să încetinească sau să oprească declanșarea sau progresia bolii, existând așadar o nevoie neadresată ce poate fi rezolvată doar prin cercetare pentru dezvoltarea unor noi terapii. Studii populaționale mari asupra BH (GWAS) au descoperit recent că expansiunea repetărilor este alterată puternic de două module distincte de deteriorare și reparare a ADN-ului (DDR), FAN1 și „mismatch repair” (MMR). În timp ce conexiunea distinctă dintre membrii FAN1 și MLH1/MSH3 ai MMR este analizată de noi și de alții, emitem ipoteza că expansiunea repetării este condusă de o rețea de interacțiune mai largă, care are FAN1 ca nod central, și pe care ne propunem să o descoperim.
Cercetarea actuală se bazează pe implementarea cu succes a unei strategii de screening CRISPR-CAS9 de mare putere și pe utilizarea celor mai bune sisteme celulare pentru astfel de studii. Bazându-ne pe aceste principii, ne propunem să:

1. îmbunătățim în continuare seturile de instrumente celulare disponibile pentru investigație și să le folosim pentru a extinde înțelegerea asupra rolului FAN1 în controlul expansiunilor CAG în BH.
2. scanăm modulatorii expansiunii repetării CAG pentru modificatori FAN1 identificați la punctul (1) precum si generarea unei amprente mutațională a acestora. Vom valida ortogonal impactul acestora asupra expansiunii sau contracției repetării în linii celulare pluripotente induse, derivate de la pacienții cu BH și în neuroni corticali derivați.

Contractul de finanțare nr.760114/23.05.2023, cod CF 66/14.11.2022.